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中間體2-甲磺?；?4,6-二甲氧基嘧啶的合成
中間體2-甲磺?；?4,6-二甲氧基嘧啶的合成錢濤濤金壇市合恩泰生物技術(shù)研究有限公司(原金壇市鴻泰化工有限公司) 金壇213200 摘要：重要中間體2－甲磺?；?,6－二甲氧基嘧啶可以用硫脲、丙二酸二乙酯、硫酸二甲酯、三氯氧磷、甲醇鈉和氯氣等原料，經(jīng)五步反應(yīng)制得。關(guān)鍵詞：2－甲磺?；?,6－二甲氧基嘧啶 中間體 合成一. 前言在農(nóng)藥的發(fā)展中嘧啶化合物一直顯示出很高的生物活性，近幾年來(lái)作為農(nóng)藥的嘧啶類化合物層出不窮，嘧啶水楊酸類除草劑就是新出現(xiàn)的一類超高效、安全除草劑。世界許多農(nóng)藥公司都在開(kāi)發(fā)此類化合物，成為除草劑新品種開(kāi)發(fā)最活躍、最有成績(jī)的領(lǐng)域之一。2-甲磺?；?4,6-二甲氧基嘧啶是開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)這些嘧啶水楊酸類除草劑的關(guān)鍵中間體，應(yīng)用它所生產(chǎn)的主要除草劑品種如下：[1][2][3][4][5] 因此開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)該中間體，對(duì)研制嘧啶水楊酸類除草劑新品種具有十分重要的意義。二. 合成路線的選擇 2.1 2-甲磺?；?4,6-二甲氧基嘧啶的合成路線據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道2-甲磺?；?4,6-二甲氧基嘧啶是以2-甲硫基-4,6-二甲氧基嘧啶為原料經(jīng)氧化反應(yīng)而得，氧化方法有以下三種： 2.1.1 雙氧水路線[6] 2.1.2 氯氣路線[7][8] 2.1.3 單過(guò)氧鄰苯二甲酸鎂鹽路線[9][10] 比較以上三條合成路線，氯氣路線和雙氧水路線較為實(shí)用，氯氣路線原料成本較低，而單過(guò)氧鄰苯二甲酸鎂鹽路線的原料不易得到，且價(jià)格昂貴，綜合考慮原料來(lái)源、原料成本、工藝難易程度，則我們選用氯氣路線，然而要合成2-甲磺?；?4,6-二甲氧基嘧啶，關(guān)鍵在于如何制備2-甲硫基-4,6-二甲氧基嘧啶。 2.2 2-甲硫基-4,6-二甲氧基嘧啶的合成路線 2.2.1 硫酸二甲酯路線[11] 2.2.2 氯化、甲氧基化路線[9][10] 2.2.3 丙二腈路線[12][13] 2.2.4 2-氯-4,6-二甲氧基嘧啶路線[14] 以上四條合成路線：一、四兩條路線最短，第一條路線收率低，溶劑回收困難，第四條路線，原料2-氯-4,6-二甲氧基嘧啶價(jià)格昂貴；丙二腈路線較長(zhǎng)，且加熱環(huán)合收率低；第二條氯化、甲氧基化路線最為成熟，工藝簡(jiǎn)便可行，大多數(shù)文獻(xiàn)均采用這一條路線來(lái)合成。而要合成2-甲硫基-4,6-二甲氧基嘧啶，關(guān)鍵還在于制備2-甲硫基-4,6-二羥基嘧啶。 2.3 2-甲硫基-4,6-二羥基嘧啶的合成路線 2.3.1 先甲基化后環(huán)合路線[8] 2.3.2 先環(huán)合后甲基化路線 2.3.2.1 溴甲烷常壓路線[15] 2.3.2.2 溴甲烷加壓路線[16] 2.3.2.3 硫酸二甲酯路線[7][8] 比較以上四條合成路線，先甲基化后環(huán)合路線收率較高，較為實(shí)用，但環(huán)合過(guò)程中，有甲硫醇生成，甲硫基容易脫去，環(huán)合工藝還不成熟，值得重點(diǎn)研究；溴甲烷常壓路線和溴甲烷加壓路線的成本高，工藝難度大；硫酸二甲酯合成路線，反應(yīng)條件溫和，原料易得，操作簡(jiǎn)便，收率也高，適工業(yè)化生產(chǎn)。因此，我們采用該路線來(lái)合成2-甲硫基-4,6-二羥基嘧啶?？偠灾?，我們采用以下路線來(lái)合成重要中間體2-甲磺酰基-4,6-二甲氧基嘧啶： 三. 實(shí)驗(yàn)部分 3.1 2-甲硫基-4,6-二羥基嘧啶的合成在1000毫升四口反應(yīng)瓶?jī)?nèi)投入72克硫脲，182毫升甲醇和151.5克丙二酸二乙酯，攪拌，慢慢滴加568克甲醇鈉甲醇溶液（27%的甲醇鈉），升溫回流4小時(shí)，冷卻至室溫，抽濾出2-甲硫基-4,6-二羥基嘧啶鈉鹽，然后再投入到2000毫升的四口反應(yīng)瓶中，與1000毫升水?dāng)嚢枞芙?，慢慢滴?39.2克硫酸二甲酯，加完后室溫反應(yīng)3小時(shí)，冷卻到5℃左右，抽濾得102.8克2-甲硫基-4,6-二羥基嘧啶，二步反應(yīng)收率分別為91.6%和78.1% （兩步總收率71.5%，以丙二酸二乙酯計(jì)）。 3.2 2-甲硫基-4,6-二甲氧基嘧啶的合成 76.9克2-甲硫基-4,6-二羥基嘧啶和190毫升三氯氧磷在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌加熱到95--100℃反應(yīng)5小時(shí)后，冷卻到5℃將250毫升水在75分鐘內(nèi)滴入其中，將反應(yīng)液升溫到10℃，再在1.5分鐘內(nèi)加水500毫升，生成固體物質(zhì)，過(guò)濾，用大量水洗滌烘干得84.7克2-甲硫基-4,6-二氯嘧啶，熔點(diǎn)40.5—42.5℃，將所得2-甲硫基-4,6-二甲氧基嘧啶在169毫升甲醇中攪拌溶解，冷卻到15℃時(shí)，217毫升甲醇鈉（27%甲醇鈉得的甲醇溶液）滴入其中，滴加速度以反應(yīng)物料溫度在20℃以下為限，45分鐘內(nèi)加完，反應(yīng)混合物回流18小時(shí)之后，減壓濃縮得固體，固體溶于442毫升乙酸乙酯中，溶液用500毫升水洗滌，抽濾，減壓濃縮得80.6克2-甲硫基-4,6-二甲氧基嘧啶。二步反應(yīng)收率分別為89.2%和99.8%，（總收率為89%以2-甲硫基-4,6-二羥基嘧啶計(jì)）。 3.3 2－甲磺?；?,6－二甲氧基嘧啶的合成 在裝有堿液吸收器的1000毫升四口反應(yīng)瓶中，投入186.2克2－甲硫基－4,6－二甲氧基嘧啶和500毫升甲醇，攪拌成為均勻的懸浮液，在冷卻下通氯氣氧化1小時(shí)，在通氯完成后不久，反應(yīng)物即完全溶解，15分鐘后開(kāi)始有固體產(chǎn)物析出，在劇烈攪拌下把物料慢慢倒入1000毫升冰水中，抽濾，水洗，干燥的白色粉末狀2－甲磺?；?,6－二甲氧基嘧啶193.5克，含量98％，收率88.6％（以2－甲硫基－4,6－二甲氧基嘧啶計(jì)），熔點(diǎn)118－1190C。 本人生于1970年2月，1993年畢業(yè)于南京工業(yè)大學(xué)化工系有機(jī)化學(xué)專業(yè)，1993-2008年在江蘇省激素研究所從事有機(jī)合成工作，2000-2004年在江蘇省農(nóng)用激素工程技術(shù)研究中心從事除草劑和殺菌劑的合成工作，2005年在金壇市合恩泰生物技術(shù)研究有限公司(原金壇市鴻泰化工有限公司)工作。 參考文獻(xiàn) [1] Salto,Yoshihiro et.al. Pyrimidine derivatives, processes for their production, and herbicidal method and compositions EP315889 1989-05-17 [2] Masatoshi Tamaru, Kakegawa et.al. Pyrimidine derivatives and herbicidal compositions containing the same US5118339 1991-07-03 [3] Wada, Nobuhide et.al. Pyrimidine derivatives, processes for their production, and herbicidal method and compositions EP321846 1989-06-28 [4] Kim.Hong woo Lucky Dormitory et.al. Pyrimidine derivatives, process for their preparation and their use as herbicide EP658549 1995-06-21 [5] Christoph Luthy et.al. 7-(4,6-Dimethoxypyrimidinyl)oxy- and -thiophthalides as novel herbicides: Part 1. CGA 279 233: a new grass-killer for rice Pest Management Science 57: 205-224,2001 [6] Nezu Masao et.al. 2-Substituted sulfonylpyrimidine derivative JP63-23870 1988-02-01 [7] Henry c. Koppel et.al. J. Org. Chem. 26,1961,792-802 [8] 朱正華等，《華東化工學(xué)院學(xué)報(bào)》，1986，12（6），695－703 [9] John A. Dixson ,Newtown, Pa. et. al. Herbicidal substituted benzoylsulfonamides US51249357 1992-09-22 [10] Murugesan,Natesan,et. al. 6-Aryl-2-substituted benzoic acid herbicides WO9113065 1991-09-05 [11] JP64-40470(1989) [12] Julius J.Fuchs,Wilmington,Del Propenimidates US4235802 1980-11-25 [13] Wat. Edward Koon Wan et. al. N-Cyanoimidates, their preparation and rearrangement to pyrimidines. EP24200 1981-02-25 [14] Andre Escher, Naters et. al. Process for the preparation of 2-substituted 4,6-dialkoxypyrimidines US5266697 1993-11-30 [15] Jean-Paul Roduit,Sierre et.al. Process for the preparation2-(methylthio)-dinatriumbarbiturates US5250689 1993-10-05 [16] Marcel Feld.Cologne et.al. Process for preparation of 2-(Methylthio)-barbituric acid. US5097030 1992-03-17 The Synthesis of Intermediate 2-Methylsulfonyl-4,6-(dimethoxy)pyrimidine Qian taotao et.al Abstract:Important intermediate 2-methylsulfonyl-4,6-(dimethoxy)pyrimidine is synthesized from thiourea、diethyl malonate、dimethyl sulfate、phosphorus oxychloride、sodium methoxide or chloride by five steps reaction. Key words:2-methylsulfonyl-4,6-(dimethoxy)pyrimidine ,intermediate,synthesis